小胶质细胞是脑中固有的免疫细胞，是脑中重要的免疫防线，保护大脑免受病毒细菌的入侵和破坏。小胶质细胞也在大脑的损伤，炎症和神经退行性疾病方面扮演者重要角色。小胶质细胞除了在成年生理病理条件下发挥作用外，还在在脑发育的整个阶段都发挥着重要作用。小胶质细胞的这些重要作用与其在胚胎大脑皮层中特定的时空分布有关，但是在神经发生过程中小胶质细胞在脑中是如何发育的，神经干细胞是否会影响小胶质细胞的发育目前还不清楚。

　　对不同时期小鼠胚胎大脑进行切片染色观察发现，小胶质细胞在早期胚胎大脑中大量分布于神经干细胞丰富的室管膜区和室管膜下区（VZ/SVZ），而皮层板区域几乎没有分布。同时观察到组蛋白变体H2A.Z.2丰富表达于VZ/SVZ区域的神经干细胞中。为了进一步研究在神经干细胞中敲除H2A.Z.2是否能够调控早期小胶质细胞的发育，通过在神经干细胞中特异敲除H2A.Z.2，发现敲除H2A.Z.2后会引起小胶质细胞在VZ/SVZ区域的异常增加。同时也发现H2A.Z.2缺失也促进了神经干细胞中的放射状胶质细胞向中间前体细胞转变。

　　通过对H2A.Z.2敲除鼠的RNA-seq测序发现，H2A.Z.2能够调控神经干细胞中趋化因子Cxcl14的分泌。首次证明了趋化因子Cxcl14对脑中小胶质细胞的发育具有重要调控作用。H2A.Z.2作为非常重要的组蛋白变体之一，影响染色质结构参与许多生物学过程，例如转录调控，染色体分离，异染色质形成和基因组稳定性等。H2A.Z.2通过招募H3k9甲基化转移酶G9a到 Cxcl14的启动子区域来调节Cxcl14的转录，进而影响小胶质细胞的发育。

　　这项研究表明，表观调控分子H2A.Z.2介导的神经干细胞在调控早期小胶质细胞的发育具有关键作用，拓宽了对中枢神经系统中两种不同类型细胞互相交流的认识，为探索神经免疫相关疾病提供了新的思路。

　　相关研究成果于2019年11月11在Proc Natl Acad Sci U S A杂志以Direct Submission方式发表了题为Neural progenitor cells mediated by H2A.Z.2 regulate microglial development via Cxcl14 in the embryonic brain的研究论文。博士研究生李忠秋为论文第一作者，焦建伟研究员为论文通讯作者。该项目得到了中科院先导专项，国家重点研发计划，国家自然科学基金委项目的支持。

　　文章链接: https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1913978116

图1. 神经干细胞调控小胶质细胞发育