增龄伴随的多器官渐进性功能衰退，是一系列衰老相关重大疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等）的关键诱因。细胞种类的多样性决定了组织器官的异质性和复杂性，导致各组织器官在衰老过程中呈现出不同的细胞及分子特性，但是传统的研究技术难以精确地揭示这些细胞类型特异性的分子变化及调控规律。在衰老干预方面，卡路里限制（即节食）在多个物种中被证明是延缓衰老的重要途径，但其组织细胞特异的分子机制尚不明确。

　　2020年2月27日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组，及美国索尔克生物学研究所等科研机构合作，于《Cell》杂志在线发表题为“Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging”的研究论文。该研究以啮齿类动物大鼠（Rattus norvegicus）为研究对象，基于高通量单细胞和单核转录组测序技术，绘制了首个哺乳动物衰老和节食的多器官单细胞和单核转录组图谱，从不同维度系统地评估了衰老和节食对机体不同类型组织细胞的影响，揭示了节食通过调节多组织的免疫炎症通路进而延缓衰老的新型分子机制。

　　该研究首次发现从中年期开始对大鼠进行“七分饱”（任意进食量70%的卡路里摄入量）干预可以降低其组织、细胞和分子水平的衰老指征，使其寿命明显延长。研究者基于对年轻任意进食组、年老任意进食组和年老节食组动物的9个组织中获取的20多万个单细胞及细胞核的转录组分析，绘制了衰老和节食状态下不同组织器官的分子网络图谱。基于这一图谱，研究者从细胞类型组成、细胞类型特异性差异表达基因、核心调控转录因子及细胞间信号通讯网络等方面，全方位解析了衰老和节食对大鼠不同组织器官的影响。

　　研究发现，在所有被检测的组织中均发生了衰老相关的细胞类型组成的改变，并且这些变化中半数以上能够被节食所抑制。其中，与机体免疫调节密切相关的免疫细胞（如中性粒细胞和浆细胞）在年老大鼠的多种器官和组织中增加。此外，促炎型巨噬细胞相对抗炎型巨噬细胞的比例也有所增加。这些结果表明，多组织免疫炎症压力的升高是衰老的标志性特征。更为重要的是，节食可以有效地逆转免疫细胞比例在衰老过程中的异常变化。在基因表达方面，研究者发现衰老在不同组织和细胞类型中均引起基因表达的明显变化，其中超过四分之一的变化可以被节食逆转。这些可逆转表达的基因主要编码炎症反应和脂质代谢相关的调控蛋白和转录因子。其中，S100a8等炎症相关基因在衰老大鼠的40余种细胞中表达上调，而节食能够在30多种细胞类型中抑制这种变化。此外，S100A8蛋白的血清含量随衰老显著上调，且能够被节食逆转，这说明该蛋白可作为衡量机体衰老程度的潜在分子标志物。此外，研究者发现衰老导致Ybx1基因（编码一种调节mRNA转录、剪接和翻译的蛋白）在多种细胞类型中的表达下调，而节食可以在超过20种细胞类型中逆转这种变化。在人及大鼠的脂肪干细胞的研究体系中，研究者进一步发现敲低Ybx1可以诱发干细胞增殖能力降低以及炎症因子释放增加等细胞衰老表型。这些结果提示Ybx1可能是介导多组织衰老，且受节食调控的关键性节点分子。在细胞间通讯方面，研究者构建了细胞类型特异的配体及其受体的调控谱，发现衰老导致多种组织的细胞间通讯过载。其中，多种与免疫细胞活化相关的细胞因子及其受体的表达在衰老过程中异常增强，而节食可以抑制这些异常变化。这一观察与细胞类型组成和基因表达层面上的分析所得到的结论相一致。

　　该研究通过多种技术联合应用，首次在多器官、多组织层面上系统地解析了机体衰老的细胞和分子变化规律，揭示了慢性炎症是哺乳动物机体和器官衰老的共性特征，为衰老预警提供了新型生物学标志物。同时，该研究也从系统生物学角度揭示了免疫调节系统在节食干预衰老进程中的重要作用，为进一步开发衰老及相关疾病的干预策略奠定了理论基础，在科学应对老龄化方面具有重要价值。

　　该项研究由中国科学院动物研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院北京基因组研究所、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院、首都医科大学宣武医院、北京协和医院、浙江大学、美国索尔克生物学研究所等机构合作完成。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员，中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员以及美国索尔克研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授为共同通讯作者。中国科学院动物研究所马帅助理研究员、中国科学院生物物理研究所孙淑慧助理研究员、首都医科大学宣武医院耿令令副研究员以及中国科学院动物研究所宋默识研究员为并列第一作者。中国科学院动物研究所周琪院士、首都医科大学宣武医院陈彪教授以及浙江大学郭国骥教授为共同高级作者。该研究获得国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和北京市等项目资助。

图1. 衰老和节食影响大鼠多组织稳态的系统生物学研究