N6-甲基腺嘌呤（m6A）是目前已知的真核生物RNA上最为常见的一类转录后表观修饰，它的建立、擦除和识别分别受到m6A甲基转移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）以及结合蛋白（reader）的动态调控。现有研究表明，m6A作为基因表达调控中的关键节点，它通过调节靶RNA的出核、稳定性、选择性剪接以及翻译过程，参与调控诸多生物学事件。但是，关于m6A在衰老特别是在人干细胞衰老过程中的研究却鲜有报道。因此，m6A在人干细胞衰老过程中的动态变化规律、调控作用以及关键调节因子均有待进一步阐明。
2020年10月9日，中国科学院动物研究所曲静研究组、中国科学院北京基因组研究所慈维敏研究组和张维绮研究组以及中国科学院动物研究所刘光慧研究组合作在Nucleic Acids Research杂志在线发表了题为“METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA”的研究论文。该研究以儿童早衰症和成年早衰症的人间充质干细胞为模型，探究了RNA甲基化修饰m6A及其核心甲基转移酶METTL3在人干细胞衰老过程中的变化规律，揭示了细胞周期因子MIS12作为METTL3/m6A的下游效应因子调控干细胞衰老的新型作用机制。
图：METTL3/m6A通过维持IGF2BP2介导的MIS12 mRNA稳定性延缓人干细胞衰老
在该项工作中，研究人员首先发现m6A的修饰水平及其核心甲基转移酶METTL3的表达在人类早衰症间充质干细胞中均显著下调，暗示着m6A修饰可能参与调控人干细胞的衰老。接着，研究人员发现METTL3的敲除会导致m6A整体水平的丢失并加速人间充质干细胞的衰老，而过表达METTL3则可以延缓干细胞的衰老，证实了METTL3/m6A在调控人间充质干细胞衰老中的新作用。为了进一步揭示METTL3/m6A调控细胞衰老的分子机制，研究人员进行了RNA甲基化测序（MeRIP-seq）分析，结合分子实验的深入验证，发现细胞周期调控因子MIS12在早衰症干细胞以及METTL3缺失的干细胞中的m6A修饰水平、基因表达以及RNA稳定性均显著下调，同时发现m6A结合蛋白IGF2BP2可以结合并稳定带有m6A修饰的MIS12 mRNA，而敲除MIS12或者敲低IGF2BP2均会加速人间充质干细胞的衰老。
该研究首次揭示了RNA m6A修饰及其核心甲基转移酶METTL3在人干细胞衰老过程中的变化规律、调控作用和关键分子靶标，从表观转录组的角度揭示了人类早衰症干细胞加速衰老的分子调控机制，这不仅拓展了人们对METTL3/m6A新型生物学功能的认识，也加深了人们对衰老的表观遗传调控机理的理解。此外，这项研究也提示了通过操纵m6A及其催化酶实现干预衰老的可能性，为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供了新的治疗思路和潜在靶标。
该工作由中国科学院动物研究所、中国科学院北京基因组研究所、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院、首都医科大学宣武医院、国家生物信息中心等多家机构合作完成。中国科学院动物研究所曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所慈维敏研究员和张维绮研究员、以及中国科学院动物研究所刘光慧研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生武泽明、中国科学院北京基因组研究所助理研究员史悦以及博士研究生路明明为并列第一作者。该研究得到了杨运桂研究员、宋默识研究员、任捷研究员和王思副研究员的合作与支持，同时获得了国家科技部、国家自然科学基金委和中国科学院等项目的资助。
文章链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa816/5920440
