在大脑发育过程中，每个过程都被基因与外部信号之间复杂的相互作用精确地调节，任何异常的刺激都有可能改变神经干细胞的命运，进而影响大脑功能。已有的研究证明，DNA损伤会影响神经干细胞的增值与分化。STING信号通路已被诸多研究证实是动物细胞自主性固有免疫系统的核心成分,其可以在DNA损伤的情况下被激活。STING信号在多种细胞类型中也发挥重要作用，如心肌细胞、肠上皮细胞、癌细胞。然而，STING对神经干细胞作用从未被报道。

　　2020年11月3日，中国科学院动物研究所焦建伟研究团队在Advanced Science 发表题为Deficiency of STING-signaling in embryonic cerebral cortex leads to neurogenic abnormalities and autistic-like behaviors的研究论文，发现STING信号调控神经干细胞增殖与分化，该基因在脑中特异性敲除后小鼠出现类似自闭的行为特征，同时文章阐明了STING通过调控ALX4表达参与脑发育的机制。

　　研究团队发现在皮层发育前期神经干细胞中有非常明显的DNA损伤，而STING的表达与DNA损伤具有一定的相关性。在STING脑特异性敲除的胎鼠中，其发育前期神经细胞分布异常，包括增殖细胞明显增加以及分化的细胞减少，并且后期神经元的形态出现一定程度的紊乱。条件性敲除的小鼠在成年后表现出类似自闭症的社交行为异常。

　　研究团队接下来通过对STING缺失的大脑皮层细胞进行RNA-Seq发现ALX4的表达显著下调，过表达ALX4可以部分恢复STING缺失造成的神经前体细胞的增殖分化异常。进一步探究发现STING可以通过调控NF-κB的磷酸化进而影响ALX4的表达。有趣的是研究发现低剂量的TNFα可以一定程度上改善STING条件性敲除小鼠自闭症样的表型。这为自闭症的预防与治疗提供了新思路。

　　这项研究揭示了在先天免疫领域非常重要的STING信号通路，在脑发育过程中对神经干细胞的分化和增殖起了重要的调控作用，而其调控作用不依赖于干扰素因子的表达。这进一步加深了我们对大脑发育的理解，并且对于免疫分子的非免疫功能提供了新的参考。

　　此外，研究组最近受邀在Trends in Cell Biology（2020 Nov;30(11):869-880）杂志撰写神经发育的表观遗传调控机制最新综述进展。

　　该研究得到了科技部重点研发项目，基金委杰青项目，中科院先导项目等资助。

　　文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202002117