mRNA疫苗在抗击严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）传染病中的成功，凸显了该技术在应对突发性传染病中的应用价值。近些年，mRNA抗肿瘤疫苗的研发也愈发引人注目，因其研发周期短、可实现个性化设计等优点，已开展多项临床前和临床试验，在针对黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠肿瘤等中有积极疗效，带来显著的临床益处。尽管如此，mRNA肿瘤疫苗的有效性仍有很大提升空间，关键点在于：1）如何将mRNA精准递送到抗原呈递细胞激活特异免疫反应；2）如何提升抗原呈递效率和免疫激活能力。

2024年10月28日，中国科学院动物研究所魏妥研究组联合北京大学未来技术学院程强研究组，在《ACS Nano》杂志在线发表了题为“Spleen-targeted mRNA vaccine doped with manganese adjuvant for robust anti-cancer immunity in vivo”的工作。该研究开发了一种脾脏靶向的mRNA疫苗（Mn@mRNA-LNP），该疫苗将编码肿瘤抗原的mRNA和锰离子佐剂（Mn²⁺）同时递送到脾脏中的树突状细胞，从而有效促进了树突状细胞的成熟，增强了其表面相关抗原的呈递和免疫激活。

此前，研究团队开发了一种通用的器官选择性递送策略，简称Selective ORgan Targeting (SORT)技术（Nature Nanotechnology,2020），在这项研究中，研究人员基于SORT技术通过引入不同比例的阴离子脂质（18PA、DOPG和DOPS）作为第五组分来构建和优化一系列脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticles，LNP），以筛选可实现更高的脾脏靶向效率的LNP。研究团队发现DOPS LNP特异性靶向脾脏器官的同时，还可以在体内与体外成功地转染DC细胞，与18PA以及DOPG LNP相比，DOPS LNP在体内诱导了更强大的抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应、Th1与Th2反应。

近期研究发现，Mn²⁺可作为STING激动剂诱导I型干扰素（IFN）的分泌以及DC成熟，从而增强抗肿瘤免疫反应。因此，为了进一步增强mRNA疫苗的免疫激活能力，研究团队尝试基于Mn²⁺与DOPS阴离子脂质之间的静电吸附实现Mn²⁺的封装，制备“All-in-One”制剂（Mn@mRNA-LNP）。研究结果表明，DOPS LNP可有效封装Mn²⁺，并且Mn²⁺的掺入不会对DOPS LNP的理化性质和脾脏靶向效率造成明显影响，反而还提高了mRNA的表达效率、DC的激活能力以及IFN刺激基因的表达。此外，Mn@mRNA-LNP诱导了强大的抗原特异性CTL反应、促进了效应T细胞在肿瘤部位的浸润以及效应性记忆T细胞的增殖，从而在黑色素瘤、结直肠癌以及手术后肿瘤复发等多种肿瘤模型中均有效抑制了肿瘤增殖。

研究团队基于“All-in-One”策略开发了一种新型脾脏靶向的治疗性mRNA肿瘤疫苗，有效实现了mRNA抗肿瘤疫苗精准递送至抗原提呈细胞，并且Mn²⁺的掺入进一步提升了疫苗的抗原提呈效率以及免疫激活能力。同时，该疫苗还具有生产简单以及安全性高等优势，为未来治疗性mRNA癌症疫苗的临床转化提供了一种有潜力的治疗策略。

中国科学院动物研究所魏妥研究员与北京大学未来技术学院程强研究员为该研究的共同通讯作者，中国科学院动物研究所博士研究生罗自金为第一作者。该研究得到了北京市自然科学基金、国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c09902

图1 锰掺杂脾脏靶向mRNA肿瘤疫苗的制备及作用机制示意图