生物体的精密组织结构的形成，依赖于数十亿细胞在器官、系统乃至整个生物体中的协同作用，这些细胞共同维系着生命活动。而衰老是一个复杂、异质、异步和非线性的过程，通常伴随着细胞功能的下降和紊乱度的增加，即熵增。随着时间的推移，衰老导致组织内细胞结构和特性发生不均衡变化，不仅扰乱了细胞内部的分子调控网络，也深刻影响了细胞在器官内的空间分布和相互作用。目前，我们对衰老如何在空间层面引发组织和细胞退变的理解仍然有限，而在复杂时空背景下揭示衰老的核心驱动力，是衰老科学研究面临的重要挑战。

2024年11月4日，中国科学院动物研究所的刘光慧研究组、曲静研究组与中国科学院北京基因组研究所的张维绮课题组及华大生命科学研究院的顾颖团队合作，在Cell杂志发表了题为“Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging”的研究论文。在这项研究中，研究人员首次构建了高精度的泛器官衰老空间导航图（命名为Gerontological Geography,简称GG），揭示了组织结构失序和细胞身份丢失是多器官衰老的普遍特征。研究不仅精确定位了多个器官中衰老的核心区域，还发现免疫球蛋白的积累是衰老的一个关键特征和驱动因素。这一发现为深入理解衰老的机制、预警和干预提供了新的科学基础。

该研究通过对数百万空间位点的精细解析，构建了小鼠九种组织器官——海马、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸——的高精度衰老空间地图，揭示了超过70种细胞类型的分布特征。研究人员通过开发新的空间组织结构熵分析方法，评估了衰老过程中组织器官结构混乱程度的变化，发现跨组织器官水平的空间结构失序和细胞身份丢失是系统性衰老的共性特征。例如，衰老可导致脾脏白髓边缘区结构受损、淋巴细胞池萎缩和肝脏细胞分区紊乱等空间结构破坏。这些组织空间结构的变异可能是器官功能衰退的重要诱因。

研究团队进而构建了针对衰老空间位置的特异性敏感基因集，并识别出了关键的衰老敏感位点，即Senescence-sensitive Spots（SSS）。研究发现，SSS区域附近的组织结构熵增和细胞身份丢失现象更为明显。此外，特别是在免疫器官中，负责抗体合成的浆细胞及具有特定结构和功能的细胞是SSS微环境的主要构成，且这些细胞的免疫球蛋白相关基因表达水平随着与SSS距离的减小而升高。在人类和小鼠衰老过程中，IgG蛋白在多个组织器官中累积，表明IgG水平上升可作为新的衰老生物标志物。研究进一步证实，IgG能直接引起人和小鼠的巨噬细胞及小胶质细胞衰老，并释放炎症因子。而将IgG直接注入年轻小鼠体内，也能够诱导全身多组织器官衰老。最终，团队开发了基于反义寡核苷酸（ASO）的干预策略，有效减少了小鼠组织中的IgG含量，延缓了多器官衰老。

该研究首次绘制了哺乳动物多器官衰老的空间转录组地图，揭示了组织结构紊乱和细胞身份丢失是衰老的关键特征，并精确定位了衰老敏感的核心区域。研究提出的免疫球蛋白相关衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，简称IASP）不仅拓展了衰老科学的研究疆域，还为延缓衰老及防治相关疾病开辟了新路径。

随着研究的深入，免疫球蛋白与机体衰老之间的联系将引发更多科学探究，例如：免疫球蛋白在衰老过程中的细胞起源、基因组层面的调控机制、是否针对自身抗原产生靶向中和活性、能否依据免疫球蛋白的累积评估人类生物学年龄、是否有潜力成为衰老相关疾病的标志物和驱动因素、能否通过靶向IgG或其下游通路干预衰老及相关疾病、基于抗体的免疫疗法是否可能因过度应用而加速机体衰老或退变。期待科技进步能逐步揭晓这些谜题。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、华大生命科学研究院顾颖研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、中国科学院动物研究所冀喆君助理研究员、中国科学院动物研究所博士研究生张彬、首都医科大学宣武医院耿令令教授、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院蔡雨生“致一”研究员、深圳华大生命科学研究院聂超研究员、中国科学院北京基因组研究所博士研究生李嘉明、中国科学院北京基因组研究所博士研究生左越晟、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和四川大学华西医院徐岗主治医师为论文的并列第一作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019

图1. 空间转录组图谱揭示免疫球蛋白相关衰老表型