研究内容：

　　1、如何建立衰老及相关疾病研究的新体系？

　　基于灵长类动物器官衰老研究体系，整合多种人类干细胞及其衍生谱系细胞、类器官等体外研究模型，搭建多元化模型相结合的新型衰老研究范式，为衰老及相关疾病的机制探索提供条件。近期相关研究工作包括：系统解析了衰老和热量限制对机体多器官的影响及其细胞分子变化规律，揭示慢性炎症是器官衰老的共性特征，发现免疫调节在干预衰老中发挥重要作用。以单细胞分辨率组装了灵长类多器官衰老的细胞分子调控网络，加深了人们对灵长类器官衰老机制的理解。综合上述数据，搭建了衰老数据库Aging Atlas，整合了多物种衰老相关数据集，致力于衰老相关大数据的汇交、开放共享及交叉研究 （图1）。

图1. 衰老及相关疾病研究的新体系

　　2、如何深入解析器官衰老的调控机制？

　　系统解析不同组织及细胞衰老共有及特有的调控机制，针对衰老进程的异质性、非线性和时空特异性等复杂问题，深层次挖掘特定组织以及细胞衰老的诱因，发现安全、高效的衰老与衰老相关疾病的干预靶标。近期相关研究工作包括，探究了人间质前体细胞（hMSC）表观稳态失衡对基因表达及异染色质区域重复序列的影响，揭示多个蛋白通过与核膜或异染色质蛋白互作，参与维持核膜结构及异染色质稳定性。而异染色质稳态失调，可导致逆转录元件转录激活，引发细胞的天然免疫反应，加速细胞衰老。上述新型异染色质调控蛋白的发现为延缓细胞衰老、防治衰老相关疾病，包括骨关节炎，肝纤维化等提供了潜在干预靶点（图2）。

图2. 深入解析干细胞衰老的调控机制

　　此外，发现长寿蛋白 FOXO3A 及其下游转录网络失调是灵长类动脉血管多种细胞类型衰老的共性分子特征，并证明增龄伴随的 FOXO3A 表达降低是灵长类动脉血管衰老的驱动力 （图3）。

图3. 深入解析特定器官组织衰老的调控机制

　　3、如何发展衰老干预和衰老相关疾病防治的新策略？

　　利用高通量小分子药物筛选平台，挖掘可延缓干细胞乃至器官衰老、促进其再生的年轻因子；通过CRISPR/Cas9等基因编辑技术以及腺相关病毒等高效递送系统，发展特异性的基因干预手段并获得遗传增强型的干细胞移植材料。近期相关研究工作包括，通过CRISPR/Cas9全基因组筛选技术，鉴定了首个促衰老基因的系统“名录”，发现其中排名最高的KAT7（一种组蛋白乙酰转移酶），通过小鼠尾静脉注射慢病毒载体，靶向敲低KAT7，可有效减少年老小鼠肝脏中衰老细胞的比例，增强肝脏代谢功能，抑制炎症，改善小鼠的健康状态，延长小鼠寿命，从概念上首次证明了基于单因子失活的基因治疗策略有助于延缓衰老。将人间充质干细胞“年轻”因子，通过基因治疗手段导入生理性衰老小鼠或骨关节炎小鼠的关节腔后，可刺激关节软骨的原位再生，改善骨密度减低、软骨损伤、炎症等症状。通过基因编辑技术获得FOXO3A组成型激活型的血管细胞（血管内皮、平滑肌以及外周细胞），靶向移植到动物下肢或心脏缺血部位，可促进受损血管的高效再生（图4）。

图4. 发展衰老干预和衰老相关疾病防治的新策略

代表性发表论文: