（撰文：庄临之研究员 中国科学院动物研究所计划生育生殖生物学国家重点实验室第一届实验室主任）

在纪念张致一先生诞辰90周年之际，把张先生的学术思想介绍给大家，特别是现在尚在奋斗中的中青年科学家们，想必有一定的启示，同时也让我们在座的各位了解张先生在学科发展中的贡献。

1.胚胎学和性分化研究

张致一先生在山东大学三年级时曾在著名实验胚胎学家童第周教授指导下从事实验胚胎学研究。由于他坚实的胚胎学基础，精湛的实验技术以及敏捷的思维，童先生对其十分赏识，大学毕业后留在童先生身边工作多年。曾参加了金鱼胚胎发育能力和两栖类胚胎纤毛运动轴性决定等方面的研究。在研究两栖类胚胎纤毛运动轴性决定方面，发现胚胎诱导能力不仅可通过直接正面接触，而且也可通过侧面传递，并进一步证明诱导因子可渗透通过凝胶薄膜，但是不能透过云母片。这项结果经李约瑟博士推荐，在英国伦敦动物学期刊上连续发表两篇论文。

2.性分化与性别决定

从1947~1957年，师从著名比较内分泌学家Witschi教授进行性分化和比较内分泌学研究。张先生用雌激素浸泡蝌蚪首次成功地得到了性转变的动物；他又用睾丸移植和半联体技术使雌性爪蟾转变为雄蟾。这种变性的动物若与正常的异性动物交配后，获得了全部与性变前性别相同的后代。浸泡的蝌蚪对雄激素不起反应，由于两栖类和鸟类的性染色体组合与哺乳类不同，雄性表型为（ZZ），雌性表型为（ZW或ZO），张先生就提出同配子染色体组合对雌激素有反应，而异配子染色体组合则对激素不起反应的论点。睾丸移植可发生性转变，表明睾丸中诱导性转变的因子可能来源于生殖腺髓质的未知物质。他还提出另一个论点：性别决定是由遗传基因所决定；性别分化由体细胞所支配。这项突破不但具有重要的理论价值，而且对经济蛙类和药用蛙类养殖的性比控制具有重要指导意义, 此项工作发表在Proc.Soc.Exp.Biol.& Med.。由于母鸡的一侧性腺为睾丸样的结构，所以激素引起的性变不稳定。

3.比较内分泌学研究

率先报道了两栖类胚胎下丘脑的原基，然后采用显微操作技术切除下丘脑原基后产生出永不变态而只有两条后腿的（与垂体分泌的促甲状腺素有关）白色蝌蚪（与垂体中叶分泌的促黑色素细胞扩张激素有关），这种蝌蚪缺乏垂体后叶和中叶，而垂体前叶是游离的，说明垂体中叶的分化和垂体前叶的功能有赖于下丘脑的诱导和刺激，此项工作发表在Anat.Rec.。在临床上Addison和Cushing病人因为ACTH过量分泌而出现皮肤色素沉着，50年代时对于MSH与ACTH是否为同一种激素一直争论不休，张先生用这种去下丘脑原基的蝌蚪证明了ACTH并不负责黑色素细胞的扩张，它与MSH是两种不同的物质，后来更有人发现这两种激素和β－内啡肽同时存在于一个POMC的前肽内，上述工作发表在《中国科学》。张先生曾发现甲状腺素具有促使两栖类黑色素细胞收缩的作用，其作用机制是通过影响神经递质乙酰胆碱的释放使皮肤黑色素细胞收缩，导致皮肤变白，此项工作曾发表在1957年《Science》。张先生还发现摘除垂体和甲状腺原基的蝌蚪不但生长和生殖器官的功能受到影响，而且其小肠中碱性磷酸酶的活性也降低，注射ACTH和肾上腺皮质激素可增加小肠中碱性磷酸酶的活性。在当时尚未发展有灵敏的激素检测药盒，这种蝌蚪可用于诊断因内分泌腺功能紊乱所引起的磷酸酶活性改变的疾病，也可作为某些激素生物活性测定之用。

4.生殖内分泌学研究

排卵机制的研究 排卵是一个极为复杂的生理过程，日照、神经和内分泌的调节、酶的作用、能量供应等理化因子都参与这一调节过程，所以在60年代早期对排卵机制的了解非常肤浅。张先生着重探讨了鱼类和两栖类的排卵机制。

两栖类排卵的研究 两栖类卵子离体跌卵的模型既经济又可随地取材，并且易于在体外观察，张先生认为两栖类卵巢应该是比较理想的材料。为了证明1957年他与导师Witschi教授提出卵巢－垂体－肾上腺皮质系统可能参与排卵作用的假说，张先生就致力于分析类固醇激素和垂体激素对排卵的直接和辅助作用。利用摘除垂体蟾蜍的卵巢块，研究了9种类固醇激素诱导排卵的能力，发现孕酮、脱氧皮质酮、睾酮和皮质激素呈现具有直接诱导排卵的作用；雌激素却能抑制垂体激素所引起的排卵作用。根据对9种类固醇激素结构的分析，认为3β-酮基有较强的排卵活性，20-酮基或17-酮基也均有作用，但11-羟基或酮基则有抑制排卵的效能。由激素诱导而跌出的卵子放入蟾蜍输卵管中裹胶并进行人工授精后，都能发育至蝌蚪并变态为成体，证明上述激素诱导排出的卵子都是经过正常的成熟过程。张先生还进一步研究了排卵过程中激素之间的协同作用，根据实验结果提出了一些初步的概念：（1）FSH除了促进卵巢雌激素的合成和卵子成熟外，还能激发卵细胞对其他激素的敏感性；（2）LH是诱导排卵的主要激素，但必须在FSH激发后或在其它激素辅助下才能发挥作用；（3）孕酮具有独立排卵的作用，而且作用时间远较LH短；（4）ACTH－肾上腺皮质激素有直接诱导排卵和辅助排卵的功能；其后还发现LH的排卵作用可被消炎痛所阻断， 进一步揭示了LH的排卵作用需通过前列腺素。

鱼类排卵的研究 根据四大家鱼需要在大江中受到急流的刺激后才能产卵的现象，张先生推测硬骨鱼下丘脑所分泌的LH-RH肯定在排卵中起主导作用。当他的设想在实验室得到证实后，就建议我院上海生物化学所龚岳亭教授等合成LH-RH高效类似物，随后与长江水产所和中山大学林浩然教授合作进行大区域的家鱼催情试验，取得了明显的经济效益，并为解决家鱼在静水中产卵和长途跋涉运输的困难做出了重要的贡献。这一成果在八十年代初被国际上誉为激素应用的六大贡献之一。另方面选用催产率最高的草鱼作为排卵机制研究的材料，实验结果显示注射LH-RH有明显的催情作用，先通过促性腺激素的合成和分泌升高，然后再刺激卵子成熟、孕酮水平升高以及水解酶活性的提高，为产卵准备了必要的生理条件。利用电镜放射自显影技术在鱼的垂体细胞核内和核孔中观察到碘标记的LH-RH颗粒；同时也揭示了鱼类垂体的两种促性腺激素都合成于同一种细胞内，但是两种激素的颗粒大小不同，FSH颗粒大而LH颗粒小。

生殖内分泌的进化 文昌鱼是属于脊索动物的一个典型代表，在进化史上介于无脊椎和脊椎动物之间，在系统发育上占有非常重要的地位，当时对其生殖生理情况一无所知。放射免疫测定结果表明雌、雄文昌鱼的性腺都能合成性激素，除了雌激素在卵巢中的含量高于精巢外，其它两种激素无性别差异；文昌鱼的性腺对LH-RH-A和hCG都产生程度不同的反应，由此提示文昌鱼体内可能也存在神经肽和促性腺激素以及产生这些激素的组织或器官。应用免疫组化技术首次证实了哈氏窝组织是脊椎动物垂体的前身，且能合成LH样促性腺激素。后来又发现文昌鱼性腺中存在LH/hCG高亲和受体，这一发现为生殖内分泌系统的演化提供了重要的论据。

泌乳与乳腺分化的机制 为了提高牛奶的产量，张先生曾探讨了糖皮质激素刺激泌乳的机理。将可的松注射入摘除垂体或双摘除垂体和子宫的妊娠大鼠中，观察到可的松能阻止双摘除孕鼠乳腺小叶－腺泡的退化，其作用机制为（1）可的松刺激胎盘分泌大量促进乳腺分化的物质；（2）直接作用于腺泡启动乳汁合成；（3）阻止由于垂体和子宫－胎盘不存在而引起的结缔组织大量增生。通过电刺激大鼠鼻粘膜或子宫颈的实验，又得到了进一步的证实。

胚泡着床机理的研究 七十年代时，张先生认为胚泡着床过程主要涉及胚泡与母体子宫之间的相互作用，若阻断着床，不致影响中枢神经――生殖轴系，可以避免或降低全身性的副作用，通过对胚泡着床机理的研究，希望能为控制人口寻找更为简便、安全、经济和有效的措施。由于胚泡着床机理研究对于计划生育具有重要的指导意义，因而成为他所领导的研究室的主攻方向，在他的领导下开展了（1）鼠类胚泡hCG样物质及子宫内膜hCG样物质结合部位存在的证明；（2）大鼠胚泡LH-RH样物质及子宫内膜LHRH样物质结合部位存在的证明。

在他的学术思想影响下，研究室各组开展了高剂量LH-RH在大鼠中抗生育的作用、兔胚泡特异肽的分离纯化及生理功能的研究；早孕人绒毛和恒河猴胚泡干扰素的分离；早孕人滋养层组织功能以及功能调控的研究；大鼠胚泡植入的亚显微结构；纤溶蛋白酶激活因子及其抑制剂在大鼠胚泡着床中的作用；大鼠黄体功能的调控等等。九十年代国内开展这方面研究的单位像雨后春笋般地不断增多。

5.家畜与临床应用研究

前列腺素的应用 众所周知，奶牛在生犊后不久就需要交配以维持产奶量，如果卵巢中的黄体不萎缩，新的卵子就不能发育成并和排出儿导致不育，在畜牧临床上称为持久黄体不育症。根据在动物中前列腺素具有溶黄体作用的机理，张先生考虑将前列腺素用于治疗该病，于是我室从提取前列腺素的原料（花生四烯酸）开始，再与我院有机所合作合成了多种前列腺素的衍生物。我室利用PGF2α到北京的奶牛场对持久黄体不育的病牛进行治疗，90%的母牛在注射后3~5天开始发情，经人工授精后65％母牛怀孕，效果极为显著。之后还将该激素用于临床抗早孕，效果明显，但由于子宫收缩剧烈，药价又高，并不优于电吸人流，后被医院采纳作为中期或晚期引产的良药。此后还将PGF2α用于母畜同期发情，既可节省开支和人力，又可使母畜不失配种时机，至今这种技术已成为各配种站常用的人工授精辅助措施。据我所知上海计生所多年来一直生产此药，听说效益不错。

LH-RH-A 或LH防止流产的研究 由于给山羊和军马注射外源孕酮的保胎效果不佳而造成严重减产的问题一直是畜牧业增产的困惑，在张先生亲临现场后提出：在军马和山羊配种后立即注射一针LH-RH-A或LH以调动动物自身垂体或性腺的功能，促使体内孕酮水平立即上升，继而提高胚胎的着床率。根据张先生所提出的这一观点，山丹军马和内蒙古山羊增产20％左右，同时也纠正了过去一直被认为“阴道感染细菌是造成流产的主要原因”这一错误的概念。

从上述的情况看来，张先生生前极注重理论联系实践，同时在基础理论研究的选题时又经常考虑从与国计民生密切相关的问题着手，他说他的研究对象从低等的脊椎动物转到哺乳动物在开始时有一定的难度，包括发表文章也不会很多，但是为了解决人口控制和家畜增产，他不考虑个人得失，毅然改变了他的专业，为我国建立了一支生殖生物学的科研队伍；他高瞻远瞩，制定国家长远规划，他毫无保留地向国内同行们谈出自己的学术思想，还乐于接纳各单位的进修人员，对推动我国生殖生物学的发展做出了卓越的贡献。