首页 > 研究组 > 曲静组

曲静 研究员

重点关注与衰老相关罕见病,建立人类干细胞衰老研究模型
在遗传和表观遗传水平揭示机体衰老及衰老性疾病的细胞分子机理,探索分子靶标及干预策略

欢迎您的加入干细胞与衰老研究组
- 工作人员:曲静,叶燕霞,郝颖,白睿军
- 博士后:鲍文蕾
- 研究生:刁志清,武泽明,张钘,赵宏凯

• 查看曲静实验室网页

 

  目前已知的7000种罕见病中,80%以上为基因缺陷疾病。对于医学研究而言,罕见病是基础疾病的极端表现,是研究生命科学中许多重大问题的最佳模型。罕见遗传病研究可为阐明分子发病机制提供了突破口,为揭示特定基因的生理及病理作用提供关键线索,进而对相关重大疾病的防治提供重要理论依据。人类罕见病组织获取的困难性局限了罕见病的机制研究及药物靶点分析。针对罕见病的研究与治疗与“精准医学”理念不谋而合,开展罕见病的相关研究可推动“精准医学”乃至整个医药领域的发展。

  现阶段亟需的是有效整合临床资源和科研优势,在实验室重建罕见病模型,同时开展后续的药物研发等转化应用研究。诱导多能干细胞技术(induced Pluripotent Stem Cells; iPSCs)是干细胞研究领域的一项重大突破,为特定基因或基因产物导入体细胞诱导而成,该细胞具备胚胎干细胞(Embryonic Stem Cells;ESCs)的一系列特点,包括体外无限扩增及向任意组织细胞类型分化的能力。利用该技术可通过体细胞重编程获得病人自身的多能干细胞并定向诱导分化为病人的任意体细胞类型(包括受疾病累及的细胞类型或与疾病病因学关系密切的细胞类型),这类疾病模型为罕见病的机制研究及药物筛选开辟了新的途径。

  此外,对于遗传背景明确的罕见病,可通过基因编辑技术向人多能干细胞基因组的特定位置靶向敲入相应的遗传突变或彻底敲除特定蛋白, 从而在实验室中创造出“罕见病多能干细胞”及相应罕见病研究模型。原则上,该技术体系可用于在实验室内建立特定遗传缺陷相关的人类疾病模型并高通量化,排除了遗传背景以及表观遗传变异的影响,避免了诱导多能干细胞技术用于药物研发的缺陷。我们拟利用上述技术,重点关注与衰老相关罕见病,建立人类干细胞衰老研究模型。在遗传和表观遗传水平揭示机体衰老及衰老性疾病的细胞分子机理,探索疾病的新型分子靶标及干预策略。

   

 

研究内容和目标:
  1. 建立罕见病样本资源库:产生罕见遗传病的诱导多能干细胞,结合基因靶向编辑技术原位纠正疾病突变基因,获得“无偏见”同基因型对照,后续经诱导分化为疾病累及细胞,搭建疾病研究模型以及药物筛选体系。
  2. 结合干细胞及基因靶向编辑技术,在遗传和表观遗传水平揭示机体衰老及衰老性疾病的细胞分子机理,探索衰老的新型分子靶标及干预策略。
  3. 利用上述研究模型,通过筛选小分子化合物文库和基因敲除文库,寻找新型分子靶点及候选小分子化合物/药物。

 

代表性发表论文:

  1. Pan H, Guan D, Liu X, Li J, Wang L, Wu J, Zhou J, Zhang W, Ren R, Zhang W, Li Y, Yang J, Hao Y, Yuan T, Yuan G, Wang H, Ju Z, Mao Z, Li J, Qu J*, Tang F*, Liu GH*.SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2. Cell Res. 2016Jan 15. doi: 10.1038/cr.2016.4. [Epub ahead of print] (*Corresponding author)
  2. Duan S, Yuan G, Liu X, Ren R, Li J, Zhang W, Wu J, Xu X, Fu L, Li Y, Yang J, Zhang W, Bai R, Yi F, Suzuki K, Gao H, Esteban CR, Zhang C, Belmonte JC, Chen Z, Wang X, Jiang T, Qu J*, Tang F*, Liu GH*. PTEN deficiency reprograms human neuralstem cells towards a glioblastoma stem cell-like phenotype. Nat Commun. 2015. (*Corresponding author)
  3. Zhang W1, Li J1,Suzuki K1, Qu J1, Wang P, Zhou J, Liu X, Ren R, Xu X, Ocampo A, Yuan T, Yang J, Li Y, Shi L, Guan D, Pan H, Duan S, Ding Z, Li M, Yi F, Bai R, Wang Y, Chen C, Yang F, Li X, Wang Z, Aizawa E, Goebl A, Soligalla RD, Reddy P, Esteban CR, Tang F, Liu GH, Belmonte JC. A Werner syndrome stem cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 2015 Apr 30. pii: aaa1356. (1equal contribution)
  4. Suzuki K1, Yu C1, Qu J1, Li M1, Yao X, Yuan T, Goebl A, Tang S, Ren R, Aizawa E, Zhang F, Xu X, Soligalla R, Chen F, Kim J, Kim NY, Liao HK, Benner C, Esteban CR, Jin Y, Liu GH*, Li Y* , Belmonte JC*. Targeted gene correction in human disease-specific induced pluripotent stem cells minimally impacts whole-genome mutational load. Cell Stem Cell. 2014. 2014; 15, 31–36. (1equal contribution)
  5. Liu GH1, Suzuki K1, Li M1, Qu J1, Montserrat N, Tarantino C, Gu Y, Yi F, Xu X, Zhang W, Ruiz S, Plongthongkum N, Zhang K, Masuda S, Nivet E, Tsunekawa Y, Soligalla R, Goebl A, Aizawa E, Kim N, Kim J, Dubova I, Li Y, Ren R, Benner C, del Sol A, Bueren J, Trujillo J, Surralles J, Esteban C, Izpisua Belmonte JC. Modeling Fanconi Anemia pathogenesis and therapeutics using integration-free patient-derived iPSCs. Nat Commun. 2014. DOI: 10.1038/ncomms5330. (1equal contribution)
  6. Yang J1, Cai N1, Yi F1, Liu GH*, Qu J*, Belmonte JC*. Gating pluripotency via nuclear pores. Trends Mol Med. 2014 Jan; 20(1):1-7. (*Corresponding author)(Cover story
  7. Liu GH1, Qu J1, Suzuki K1, Nivet E, Li M, Montserrat N, Yi F, Xu X, Ruiz S, Zhang W, Ren B, Wagner U, Kim A, Li Y, Goebl A, Kim J, Soligalla R, Dubova I, Thompson J, Yates JIII, Esteban C, Sancho-Martinez I, Belmonte JC. (2012) Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2. Nature, 2012, 491(7425):603-7. (1equal contribution) Highlighted by Nature Reviews Neurology (Nature Reviews Neurology | doi:10.1038/nrneurol.2012.230)
  8. Liu GH1, Suzuki K1, Qu J1, Sancho-Martinez I, Yi F, Li M, Kumar S, Nivet E, Kim J, Soligalla RD, Dubova I, Goebl A, Plongthongkum N, Fung HL, Zhang K, Loring J, Laurent L, and Belmonte JC. Targeted gene correction of laminopathy-associated LMNA mutations in patient-specific iPSCs. Cell Stem Cell, 2011,8(6):688-94. (1equal contribution). Highlighted by Nature (Nature 474, 8. doi:10.1038/474008c)Highlighted by Cell Stem Cell (Cell Stem Cell 9, 2: 93-94)
  9. Qu J1, Nakamura T1, Cao G, Mckercher S, Lipton S. S-Nitrosylation Activates Cdk5 and Contributes to Synaptic Spine Loss Induced by β-Amyloid Peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011,108(34):14330-5. (1equal contribution)
  10. Liu GH, Barkho BZ, Ruiz S, Diep D, Qu J, Yang SL, Panopoulos AD, Suzuki K, Kurian L, Walsh C, Thompson J, Boue S, Fung HL, Sancho-Martinez I, Zhang K, Iii JY, Belmonte JC. Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Nature. 2011;14;472: 221-5