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曲静

干细胞与衰老研究

联系方式：
Email： qujing@ioz.ac.cn
- 工作人员：曲静，叶燕霞，刘晓倩，初群，白睿军，乔尚怡
- 博士后：冀喆君
- 在读研究生：赵宏凯，经瑛，王泽华，毕诗佳，孙国强，郑彦东，王敏，刘承宇，张亦欣，王雪宝，张保虎，李明恒，方帅淇，张添翔，刘定一
- 毕业生：张钘，武泽明，胡慧芳，刁志清，刘尊鹏，杨萍
 

　　研究内容：

　　1、如何建立衰老及相关疾病研究的新体系？

　　基于灵长类动物器官衰老研究体系，整合多种人类干细胞及其衍生谱系细胞、类器官等体外研究模型，搭建多元化模型相结合的新型衰老研究范式，为衰老及相关疾病的机制探索提供条件。近期相关研究工作包括：系统解析了衰老和热量限制对机体多器官的影响及其细胞分子变化规律，揭示慢性炎症是器官衰老的共性特征，发现免疫调节在干预衰老中发挥重要作用。以单细胞分辨率组装了灵长类多器官衰老的细胞分子调控网络，加深了人们对灵长类器官衰老机制的理解。综合上述数据，搭建了衰老数据库Aging Atlas，整合了多物种衰老相关数据集，致力于衰老相关大数据的汇交、开放共享及交叉研究 （图1）。



图1. 衰老及相关疾病研究的新体系

　　2、如何深入解析器官衰老的调控机制？

　　系统解析不同组织及细胞衰老共有及特有的调控机制，针对衰老进程的异质性、非线性和时空特异性等复杂问题，深层次挖掘特定组织以及细胞衰老的诱因，发现安全、高效的衰老与衰老相关疾病的干预靶标。近期相关研究工作包括，探究了人间质前体细胞（hMSC）表观稳态失衡对基因表达及异染色质区域重复序列的影响，揭示多个蛋白通过与核膜或异染色质蛋白互作，参与维持核膜结构及异染色质稳定性。而异染色质稳态失调，可导致逆转录元件转录激活，引发细胞的天然免疫反应，加速细胞衰老。上述新型异染色质调控蛋白的发现为延缓细胞衰老、防治衰老相关疾病，包括骨关节炎，肝纤维化等提供了潜在干预靶点（图2）。



图2. 深入解析干细胞衰老的调控机制

　　此外，发现长寿蛋白 FOXO3A 及其下游转录网络失调是灵长类动脉血管多种细胞类型衰老的共性分子特征，并证明增龄伴随的 FOXO3A 表达降低是灵长类动脉血管衰老的驱动力 （图3）。



图3. 深入解析特定器官组织衰老的调控机制

　　3、如何发展衰老干预和衰老相关疾病防治的新策略？

　　利用高通量小分子药物筛选平台，挖掘可延缓干细胞乃至器官衰老、促进其再生的年轻因子；通过CRISPR/Cas9等基因编辑技术以及腺相关病毒等高效递送系统，发展特异性的基因干预手段并获得遗传增强型的干细胞移植材料。近期相关研究工作包括，通过CRISPR/Cas9全基因组筛选技术，鉴定了首个促衰老基因的系统“名录”，发现其中排名最高的KAT7（一种组蛋白乙酰转移酶），通过小鼠尾静脉注射慢病毒载体，靶向敲低KAT7，可有效减少年老小鼠肝脏中衰老细胞的比例，增强肝脏代谢功能，抑制炎症，改善小鼠的健康状态，延长小鼠寿命，从概念上首次证明了基于单因子失活的基因治疗策略有助于延缓衰老。将人间充质干细胞“年轻”因子，通过基因治疗手段导入生理性衰老小鼠或骨关节炎小鼠的关节腔后，可刺激关节软骨的原位再生，改善骨密度减低、软骨损伤、炎症等症状。通过基因编辑技术获得FOXO3A组成型激活型的血管细胞（血管内皮、平滑肌以及外周细胞），靶向移植到动物下肢或心脏缺血部位，可促进受损血管的高效再生（图4）。



图4. 发展衰老干预和衰老相关疾病防治的新策略
简介:

　　2002年毕业于兰州大学生物基地班获学士学位，2007年毕业于中国科学院生物物理研究所获博士学位，2007-2012年间分别在美国圣迭戈Sanford-Burnham医学研究所以及Salk生物学研究所进行博士后研究，2014年加入中科院动物研究所成立干细胞与衰老研究课题组。

　　承担国家杰出青年基金项目“衰老与再生”（项目负责人），承担国家重点研发计划“灵长类增龄相关健康状态减损的生物学基础”项目（首席科学家）、国家自然科学基金重大研究计划“器官衰老与器官退行性变化的机制”重点支持项目（项目负责人）、中科院“王宽诚率先人才计划卢嘉锡国际团队衰老与再生调控团队”项目（项目负责人），作为项目骨干加入国家自然科学基金“衰老机制及调控”创新群体。

　　作为主要贡献人获中国科学院杰出科技成就奖，及中华医学科学技术奖等奖项。担任中国科学院大学存济医学院医学发育生物学首席教授，中国生物物理学会衰老生物学分会副会长、以及PLoS Biology, Cell Proliferation, Frontiers in Cell and Developmental Biology, Zoological Research, The Innovation等杂志编委会成员。研究工作以通讯和第一（包括共同）作者共发表Cell（2篇），Nature（2篇），Science等在内SCI论文84篇；获授权发明专利29项，包括PCT 2项；部分工作入选“国家十三五科技创新成就展”基础研究重大成果，中国科学十大进展, 中国生命科学十大进展（2次）。

 

代表性发表论文:

  1. Liu X, Liu Z, Wu Z, Ren J, Fan Y, Sun L, Cao G, Niu Y, Zhang B, Jiang X, Wang C, Wang Q, Li L, Yan K, Ji Q, Li W, Ji Z, Cai Y, Wang S, Zheng A, Song M, Lu F, Zhang Y, Ji W, Zhou Q, Belmonte JCI, Qu J*, Zhang W*, Liu GH*. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. bioRxiv .  2021.02.22.432260; doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.22.432260.
  2. Ma S, Wang S, Ye Y, Ren J, Chen R, Li W, Li J, Zhao L, Zhao Q, Sun G, Jing Y, Zuo Y, Xiong M, Yang Y, Wang Q, Lei J, Sun S, Long X, Song M, Yu S, Chan P, Wang J, Zhou Q, Belmonte JCI, Qu J*, Zhang W*, Liu GH*. Heterochronic parabiosis induces systemic rejuvenation and stem cell revitalization across aged tissues. Cell Stem Cell. 2022. 29(6):990-1005.
  3. Liu GH*, Qu J*. Longevity secret - a pluripotent superpower. Cell Metabolism . 2022. 34(6):803-804.
  4. Liu Z, Ji Q, Ren J, Yan P, Wu Z, Wang S, Sun L, Wang Z, Li J, Sun G, Liang C, Sun R, Jiang X, Hu J, Ding Y, Wang Q, Bi S, Wei G, Cao G, Zhao G, Wang H, Zhou Q, Belmonte JCI, Qu J*, Zhang W*, Liu GH*. Large-Scale Chromatin Reorganization Reactivates Placenta-Specific Genes that Drive Cellular Aging. Developmental Cell. 2022. 57(11):1347-1368.
  5. Zhao H, Ji Q, Wu Z, Wang S, Ren J, Yan K, Wang Z, Hu J, Chu Q, Hu H, Cai Y, Wang Q, Huang D, Ji Z, Li J, Belmonte JCI, Song M*, Zhang W*, Qu J*, Liu GH*. Destabilizing heterochromatin by APOE mediates senescence. Nature Aging . 2022. DOI: 10.1038/s43587-022-00186-z.
  6. Liu ZP, Li W, Geng L, Sun L, Wang Q, Yu Y, Yan P, Liang C, Ren J, Song M, Zhao Q, Lei J, Cai Y, Li J, Yan K, Wu Z, Chu Q, Li J, Wang S, Li C, Han JD, Hernandez-Benitez R, Shyh-Chang Ng, Izpisua Belmonte JC, Zhang WQ*, Qu J*, Liu GH*. Cross-species metabolomic analysis identifies uridine as a potent regeneration promoting factor. Cell Discovery . 2022. 1;8(1):6.
  7. He Y, Ji Q, Wu Z, Cai Y, Yin J, Zhang Y, Zhang S, Zhang W, Liu GH*, Wang S*, Song M*, Qu J*. 4E-BP1 counteracts human mesenchymal stem cell senescence via maintaining mitochondrial homeostasis. Protein Cell. 2022. DOI: 10.1093/procel/pwac037.
  8. Zhang Y, Zheng Y, Wang S, Fan Y, Ye Y, Jing Y, Liu Z, Yang S, Xiong M, Yang K, Hu J, Che S, Chu Q, Song M, Liu GH*, Zhang W*, Ma S*, Qu J*. Single-nucleus transcriptomics reveals a gatekeeper role for FOXP1 in primate cardiac aging. Protein Cell. 2022. DOI: 10.1093/procel/pwac038.
  9. Yan H, Wang R, Ma S, Huang D, Wang S, Ren J, Lu C, Chen X, Zhang W*, Qu J*, Zhou Y*, Liu GH*. Lineage Landscape: A comprehensive database that records lineage commitment across species. Nucleic Acids Research. 2022. In press.
  10. Ji Z, Liu GH*, Qu J*. Mitochondrial sirtuins, metabolism, and aging. J Genet Genomics. 2022. 49(4):287-298.
  11. Cai Y, Song W, Li J, Jing Y, Liang C, Zhang L, Zhang X, Zhang W, Liu B, An Y, Li J, Tang B, Pei S, Wu X, Liu Y, Zhuang CL, Ying Y, Dou X, Chen Y, Xiao FH, Li D, Yang R, Zhao Y, Wang Y, Wang L, Li Y, Ma S*, Wang S*, Song X*, Ren J*, Zhang L*, Wang J*, Zhang W*, Xie Z*, Qu J*, Wang J*, Xiao Y*, Tian Y*, Wang G*, Hu P*, Ye J*, Sun Y*, Mao Z*, Kong QP*, Liu Q*, Zou W*, Tian XL*, Xiao ZX*, Liu Y*, Liu JP*, Song M*, Han JJ*, Liu GH*. The landscape of aging. Science China Life Science. 2022 2:1-101.
  12. Wang W, Zheng Y, Sun S, Li W, Song M, Ji Q, Wu Z, Liu Z, Fan Y, Liu F, Li J, Esteban CR, Wang S, Zhou Q, Belmonte JCI, Zhang W*, Qu J*, Tang F*, Liu GH*. A Genome-wide CRISPR-Based Screen Identifies KAT7 as a Senescence Driver. Science Translational Medicine . 2021.13, Jan 6;13(575):eabd2655. 
  13. Liang C, Liu Z, Song M, Li W, Wu Z, Wang Z, Wang Q, Wang S, Yan K, Sun L, Hishida T, Cai Y, Izpisua Belmonte JC, Guillen P, Chan P, Zhou Q, Zhang W*, Qu J*, Liu GH*. Stabilization of Heterochromatin by CLOCK Promotes Stem Cell Rejuvenation and Cartilage Regeneration. Cell Research.  2021. 31(2):187-205. 
  14. Li J, Zheng Y, Yan P, Song M, Wang S, Sun L, Liu Z, Ma S, Chan P, Zhou Q, Belmonte JC, Zhang W*, Liu GH*, Tang F*, Qu J*. A Single-cell Transcriptomic Atlas of Primate Pancreatic Islet Aging. National Science Review.  2021.Feb; 8(2):nwaa127. 
  15. Diao Z, Ji Q, Wu Z, Zhang W, Cai Y, Wang Z, Hu J, Liu Z, Wang Q, Bi S, Huang D, Ji Z, Liu GH*, Wang S*, Song M*, Qu J*. SIRT3 consolidates heterochromatin and counteracts senescence. Nucleic Acids Research .  2021 (Breakthrough) Mar 12;gkab161. 
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  17. Zou Z, Long X, Zhao Q, Zheng Y, Song M, Ma S, Wang S, He Y, Esteban CR, Huang J, Yu N, Chan P, Belmonte JCI, Zhang W*, Qu J*, Liu GH*. A single-cell transcriptomic atlas of human skin aging. Developmental Cell. 2021. 56(3):383-397 (Cover story)
  18. Lei J; Wang S; Kang W; Chu Q; Liu Z; Sun L; Ji Y; Esteban CR; Yao Y; Belmonte JC; Chan P; Liu GH*; Zhang W*; Song M*; Qu J*. FOXO3-Engineered Human Mesenchymal Progenitor Cells Efficiently Promote Cardiac Repair after Myocardial Infarction. Protein Cell.  2021. 12(2):145-151.
  19. Ma S, Sun S, Geng L, Song M, Wang W, Ye Y, Ji Q, Zou Z, Wang S, He X, Li W, Rodriguez Esteban C, Long X, Guo G, Chan P, Zhou Q, Belmonte JC*, Zhang W*, Qu J* , Liu GH*. Caloric Restriction Reprograms the Single-Cell Transcriptional Landscape of Rattus Norvegicus Aging. Cell.  2020 Mar 5;180(5):984-1001.e22
  20. Wang S, Zheng Y, Li J, Yu Y, Zhang W, Song M, Liu Z, Min Z, Hu H, Jing Y, He X, Sun L, Esteban C, Chan P, Qiao J, Zhou Q, Belmonte JC*, Qu J* , Tang F*, Liu GH*. Single-Cell Transcriptomic Atlas of Primate Ovarian Aging. Cell.  2020 Feb 6;180(3):585-600.e19. (Cover Story) 
  21. Zhang W, Zhang S, Yan P, Ren J, Song M, Li J, Lei J, Pan H, Wang S, Ma X, Ma S, Li H, Sun F, Wan H, Li W, Chan P, Zhou Q, Liu GH*, Tang F*, Qu J* . A Single-Cell Transcriptomic landscape of Primate Arterial Aging. Nature Communications .  2020 May 5;11(1):2202.
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  23. Hu H, Ji Q, Song M, Ren J, Liu Z, Wang Z, Liu X, Yan K, Hu J, Wang S*, Zhang W*, Liu GH*, Qu J*. ZKSCAN3 counteracts cellular senescence by stabilizing heterochromatin. Nucleic Acids Research .  2020 Jun 19;48(11):6001-6018. 
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  26. Yan P, Liu Z, Song M, Wu Z, Xu W, Li K, Ji Q, Wang S, Liu X, Yan K, Esteban CR, Ci W, Izpisua Belmonte JC, Xie W, Ren J, Zhang W*, Sun Q*, Qu J*, Liu GH*. Genome-wide R-loop landscapes during cell differentiation and reprogramming. Cell Reports .  2020. 32(1):107870. 
  27. Yan P, Li Q, Wang L, Lu P, Suzuki K, Liu Z, Lei J, Li W, Ren R, He X, Wang S, Ding J, Chan P, Zhang W, Song M, Belmonte JC, Qu J*, Tang F*, Liu GH*. FOXO3-engineered human ESC-derived vascular cells promote vascular protection and regeneration. Cell Stem Cell. 2019. 24(3):447-461 (Cover story) 
  28. Wang S*, Zheng Y, Li Q, He X, Ren R, Zhang W, Song M, Hu H, Liu F, Sun G, Sun S, Liu Z, Yu Y, Chan P, Zhao GG, Zhou Q, Liu GH*, Tang F* Qu J*. Deciphering primate retinal aging at single-cell resolution. Protein Cell . 2019. 10(10):770-775.
  29. Zhang X, Liu Z, Liu X, Wang S, Zhang Y, He X, Sun S, Ma S, Shyh-Chang N, Liu F, Wang Q, Wang X, Liu L, Zhang W*, Song M*, Liu GH*, Qu J*. Telomere-Dependent and Telomere-Independent Roles of RAP1 in Regulating Human Stem Cell Homeostasis. Protein Cell . 2019. 10(9):649-667. 
  30. Geng L, Liu Z, Wang S, Sun S, Ma S, Liu X, Chan P, Sun L, Song M*, Zhang W*, Liu GH*, Qu J*. Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein Cell. 2019. 10(10):770-775.