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周琪 研究员

细胞重编程机制、动物模型及治疗性克隆,干细胞及再生医学

欢迎您的加入生殖工程研究组!
- 工作人员:周琪、王柳、张映、郝捷、万海峰、吴骏、付锐、王昱凯
- 博士后:冯桂海、张玮、余大为、王加强
- 研究生:夏宝龙、崔晓龙、王立宾、滕飞、王雪鹏、韩伟方、谭元卿、崔鹏、李宇飞、毛伊幻、李玉欢、何正泉、王晨鑫、刘超、任吉龙、马若昱

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  研究组从事的主要研究方向包括:细胞重编程机制和命运调控、干细胞多能性获得与维持等研究工作,并致力于推动再生医学和干细胞的转化应用。

  研究组针对不同物种建立了稳定的体细胞核移植及iPS等不同体细胞重编程技术平台,证明iPS细胞具有发育为健康小鼠的能力,与胚胎干细胞具有相似的多能性;针对同胚层及跨胚层转分化开展了一系列研究,并依托一系列技术平台尝试深入发掘体细胞去分化及转分化机制,阐明细胞命运转换过程中发生事件及关键因子,首次发现并明确证实决定小鼠(哺乳动物)干细胞多能性的关键基因决定簇,并对其调控机制进行了探索;证明iPS细胞来源的小鼠具有与胚胎干细胞来源小鼠相同的生理功能但具有致瘤倾向性;探索了哺乳动物单倍体干细胞的建立及其在生殖发育和遗传修饰等方面的应用,利用基因修饰的单倍体胚胎干细胞开展了大鼠的遗传筛选,并成功获得转基因小鼠和大鼠,为哺乳动物的生殖和遗传学研究提供了新的重要工具;发现孤雌单倍体干细胞经过基因组印记修饰后可以替代精子,从而使两只雌性小鼠也能够产生后代,建立了“同性生殖”的新方法;首次创建了新型的异种杂合二倍体胚胎干细胞,为研究进化上不同物种间性状差异的分子机制和X染色体失活提供了新型的有利工具;合作在体外获得功能性精子;合作揭示了m6A修饰在促进体细胞重编程为多能性干细胞中的重要作用;建立了包括小鼠、大鼠、猪和灵长类在内多个物种的基因修饰体系,包括建立具有种系嵌合能力的大鼠胚胎干细胞系,利用CRISPR-Cas基因修饰系统实现大鼠多基因的快速同时敲除;将CRISPR技术和胚胎注射相结合不用杂交交配直接一步获得基因敲除猪和猴模型,为疾病动物模型的制备提供了重要基础。

  研究组收集了几十种不同物种、不同发育级别的胚胎干细胞、成体干细胞及体细胞,包括一定数量的疾病来源细胞系及自建的转基因细胞系;依托于现有的细胞系资源及研究平台,研究组致力于开展疾病动物模型及细胞模型的建立及研究工作;现已建立包括小鼠、大鼠在内的多个克隆研究平台;尝试利用基因定点修饰、诱变、药物处理等多种方式,依托重编程、核移植以及动物嵌合等技术建立疾病动物模型及细胞模型;研究组关注并开展了有关细胞治疗及药物筛选等临床前基础研究及安全性评估工作,以期推动基础研究在再生医学领域应用的发展。


证明了iPS细胞具有胚胎干细胞一样的全能性,即发育成完整个体的能力


利用孤雄单倍体胚胎干细胞,通过卵胞质注射产生转基因小鼠,表明孤雄单倍体胚胎干细胞具有发育多能性,为快速建立隐性基因动物模型及辅助生殖提供了新方法


创造出新型的异种杂合二倍体胚胎干细胞,为研究进化上不同物种间性状差异的分子机制和X染色体失活提供了新型的有利工具


通过改造孤雌单倍体干细胞基因组印记模式,获得来自两只雌性小鼠的后代,建立了高效实现“同性生殖”的新方法

研究内容和目标:
  我组的研究内容主要是探讨细胞由多分化潜能向单一功能细胞的分化、由单一功能细胞向多分化潜能细胞的去分化、由一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的转分化过程的机制;以及建立各种正常和疾病细胞和动物模型,从而进行细胞治疗以及药物筛选的基础研究。

代表性发表论文:

  1. Li X#, Cui XL#, Wang JQ #, Wang YK, Li YF, Wang LY, Wan HF, Li TD, Feng GH, Shuai L, Li ZK, Gu Q, Hao J, Wang L, Zhao XY, Liu ZH, Wang XJ, Li W*, Zhou Q*. (2016) Generation and Application of Mouse-Rat Allodiploid Embryonic Stem Cells. Cell 164(1–2): 279–292.
  2. Li Z#, Wan H#, Feng G#, Wang L#, He Z, Wang Y, Wang XJ, Li W*, Zhou Q*, Hu B*. (2016) Birth of fertile bimaternal offspring following intracytoplasmic injection of parthenogenetic haploid embryonic stem cells. Cell Res. 26(1):135-138.
  3. Zhou Q#, Wang M#, Yuan Y#, Wang X, Fu R, Wan H, Xie M, Liu M, Guo X, Zheng Y, Feng G, Shi Q, Zhao XY*, Sha J*, Zhou Q* (2016) Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro. Cell Stem Cell 18(3):330-340.
  4. Wan HF#, Feng CJ#, Teng F#, Yang SH#, Hu BY, Niu YY, Xiang P, Fang WZ, Ji WZ, LI W*, Zhao XY*, Zhou Q*. One-step generation of p53 gene biallelic mutant Cynomolgus monkey via the CRISPR/Cas system. Cell Research 25(2)(2015):258-261.
  5. Li W#, Li X#, Li TD#, Jiang MG#, Wan HF, Luo GZ, Feng CJ, Cui XL, Teng F, Yuan Y, Zhou Q, Gu Q, Shuai L, Sha JH, Xiao YM, Wang L, Liu ZH, Wang XJ, Zhao XY, Zhou Q*. (2014) Genetic modification and screening in the rat using haploid embryonic stem cells. Cell Stem Cell. 14(3):404-414.
  6. Li W, Teng F, Li TD, Zhou Q*. (2013) Simultaneous generation and germline transmission of multiple gene mutations in rat using CRISPR-Cas systems. Nat Biotechnol. 31: 684–686
  7. Li W#, Shuai L#, Wan HF#, Dong MZ#, Wang M, Sang LS, Feng CJ, Luo GZ, Li TD, Li X, Wang LB, Zheng QY, Sheng C, Wu HJ, Liu ZH, Liu L, Wang L, Wang XJ, Zhao XY*, Zhou Q*. (2012) Androgenetic haploid embryonic stem cells produce live transgenic mice. Nature. 490(7420):407-411.
  8. Sheng C#, Zheng QY#, Wu JY#, Xu Z, Wang LB, Li W, Zhang HJ, Zhao XY, Liu L, Wang ZW, Guo CL, Wu HJ, Liu ZH, Wang L, He SG, Wang XJ, Chen ZG*, Zhou Q*. (2012) Direct reprogramming of setoli cells into multipotent neural stem cells by defined factors. Cell Res. 22:208-218.
  9. Liu L#, Luo GZ#, Yang W#, Zhao X#, Zheng Q, Lv Z, Li W, Wu HJ, Wang L, Wang XJ*, Zhou Q*. (2010) Activation of the imprinted Dlk1-Dio3 region correlates with pluripotency levels of mouse stem cells. J Biol Chem. 285, 19483-19490.
  10. Zhao XY#, Li W#, Lv Z#, Liu L, Tong M, Hai T, Hao J, Guo CL, Ma QW, Wang L, Zeng FY*, Zhou Q*. (2009) iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation. Nature 461(7260):86-90.


发现了一个表达与小鼠干细胞的多能性水平正相关的基因簇,使得研究人员可以在早期对干细胞的多能性水平进行判断


小鼠睾丸支持细胞可以在外源因子的诱导下直接转分化成为具有多能性的神经干细胞。这些体细胞来源的诱导型神经干细胞表达多种正常神经干细胞特异性的标记蛋白,并且与正常的神经干细胞具有相似的全基因组表达模式


利用CRISPR-Cas基因修饰系统一步获得多基因多位点修饰转基因大鼠和基因敲除猴